हृदय रोग (सीवीडी) दुनिया में मौत का नंबर एक प्रमुख कारण है, और साथ ही, चीन में सीवीडी इस बीमारी से लगभग 330 मिलियन लोगों को प्रभावित करता है। सीवीडी के जोखिम कारकों में डिस्लिपिडेमिया, धूम्रपान और मोटापा शामिल हैं। बढ़ा हुआ एलडीएल कोलेस्ट्रॉल हृदय रोग के लिए एक महत्वपूर्ण परिवर्तनीय जोखिम कारक है। इनक्लिसिरन एक प्रथम श्रेणी की छोटी हस्तक्षेप करने वाली आरएनए (एसआईआरएनए) थेरेपी है जो विषमयुग्मजी पारिवारिक हाइपरकोलेस्ट्रोलेमिया और एथेरोस्क्लोरोटिक हृदय रोग के रोगियों में कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन कोलेस्ट्रॉल (एलडीएल-सी) को कम करती है। (एएससीवीडी)
इनक्लिसिरन अन्य लिपोप्रोटीन के स्तर को भी कम करता है जो एथेरोस्क्लेरोसिस में योगदान करते हैं, जैसे कि एपोलिपोप्रोटीन (ए), एक्रोमोग्लोबिन बी (एपीओ बी), और गैर-एचडीएल कोलेस्ट्रॉल (गैर-एचडीएल-सी)। दवा का आधा जीवन 5 से 10 घंटे का होता है, दवा का चरम सीरम प्लाज्मा स्तर प्रशासन के 4 घंटे बाद होता है। दवा हेपेटोसाइट्स द्वारा तेजी से अवशोषित हो जाती है और प्रशासन के 1 या 2 दिन बाद प्लाज्मा में इसका पता नहीं चल पाता है।
इनक्लिसिरन प्रीप्रोटीन कन्वर्टेज़ बैसिलस सबटिलिस प्रोटीज़-केक्सिन टाइप 9 (पीसीएसके9) प्रोटीन के संश्लेषण को अवरुद्ध करता है, जो हेपेटोसाइट्स के एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में उत्पन्न होता है, और जो प्लाज्मा कोलेस्ट्रॉल के स्तर के नियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। इनक्लिसिरन का उपयोग रोगियों में किया जा सकता है जिनमें प्रथम-पंक्ति उपचार (जैसे, एज़ेटीमीब और स्टैटिन) कोलेस्ट्रॉल कम करने में विफल रहे हैं। जब लीवर अधिक PCSK9 का उत्पादन करता है, तो स्टैटिन और एज़ेटीमीब कोलेस्ट्रॉल को कम करने में विफल हो जाते हैं।
भाग.01 लिपिड कम करने की क्रिया के तंत्र
यकृत कोशिकाओं की सतह पर कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन रिसेप्टर्स (एलडीएल रिसेप्टर्स) एलडीएल कोलेस्ट्रॉल से जुड़ते हैं, जिससे एलडीएल कोलेस्ट्रॉल को कोशिकाओं में आंतरिक रूप से प्रवेश करने की अनुमति मिलती है। एलडीएल कोलेस्ट्रॉल हेपेटोसाइट के अंदर टूट जाता है, और एलडीएल रिसेप्टर भी पीसीएसके9 से जुड़ जाता है, कोशिका में आंतरिक हो जाता है और अंततः नष्ट हो जाता है। परिणामस्वरूप, कोशिका की सतह पर एलडीएल कोलेस्ट्रॉल से जुड़ने के लिए अधिक एलडीएल रिसेप्टर्स नहीं होंगे।
स्टैटिन एचएमजी-सीओए रिडक्टेस को रोककर कोलेस्ट्रॉल उत्पादन को कम करते हैं।
PCSK9 अवरोधक (उदाहरण के लिए, Alirocumab और Evolocumab) मोनोक्लोनल एंटीबॉडी हैं जो PCSK9 से जुड़कर कोलेस्ट्रॉल को कम करते हैं। Alirocumab को Sanofi और Regenerative MetaPharmaceuticals द्वारा विकसित किया गया था; इवोलोकुमैब का विकास अमजेन द्वारा किया गया था; और टोलेसीमाब Xindan Biologics द्वारा विकसित एक और मोनोक्लोनल एंटीबॉडी है। PCSK9 अवरोधकों का PCSK9 की बाइंडिंग से बंधन प्रोटीन को LDL रिसेप्टर से जुड़ने से रोकता है। परिणामस्वरूप, एलडीएल कोलेस्ट्रॉल को हटाने के लिए कोशिका की सतह पर पर्याप्त एलडीएल रिसेप्टर्स होते हैं।
दूसरी ओर, इनक्लिसिरन, PCSK9 को एलडीएल रिसेप्टर से जुड़ने से रोकने के लिए एक अन्य दृष्टिकोण का उपयोग करता है। यह दवा एमआरएनए को शांत करती है जो एक विशिष्ट प्रोटीन को एनकोड करता है। परिणामस्वरूप, PCSK9 समय के साथ कम हो जाता है और हेपेटोसाइट्स की सतह पर एलडीएल रिसेप्टर्स को अपग्रेड कर देता है।
siRNA कुछ जीनों की अभिव्यक्ति को लक्षित और बाधित कर सकता है। इस दवा में, डबल-स्ट्रैंडेड siRNA एक ट्रिपल-टेंटैकल्ड N-एसिटाइलगैलेक्टोसामाइन कार्बोहाइड्रेट (GalNAc) से जुड़ता है, जो दवा को हेपेटोसाइट्स द्वारा ग्रहण करने की अनुमति देता है।GalNAc हेपेटोसाइट्स पर डेसीलाइलेट ग्लाइकोप्रोटीन रिसेप्टर (AGPRS) से जुड़ता है, जो विशेष रूप से वितरित करता है इन कोशिकाओं को siRNA. हेपेटोसाइट्स द्वारा ग्रहण करने पर, siRNA खुल जाता है और गाइड और पैसेंजर स्ट्रैंड में अलग हो जाता है। यात्री स्ट्रैंड ख़राब हो जाता है और गाइड स्ट्रैंड आरएनए-प्रेरित साइलेंसिंग कॉम्प्लेक्स (आरआईएससी) से जुड़ जाता है। गाइड स्ट्रैंड फिर PCSK9 mRNA के साथ जुड़ जाता है और उससे जुड़ जाता है, और RISC अर्गोनॉट प्रोटीन mRNA को ख़राब कर देता है। इस तरह, इनक्लिसिरन PCSK9 mRNA को प्रभावी ढंग से शांत कर देता है। PCSK9 mRNA के विखंडन के बाद भी, siRNA इनक्लिसिरन कॉम्प्लेक्स सक्रिय रहता है और दीर्घकालिक प्रभाव दिखाता है। PCSK9 mRNA के टूटने के बाद भी सक्रिय है और दीर्घकालिक प्रभावकारिता दिखाता है।
भाग.02 स्वीकृतियों और उपयोगों का वैश्विक अवलोकन
दवा की खुराक का नियम एक प्रारंभिक खुराक है, उसके बाद तीन महीने में एक और इंजेक्शन, और उसके बाद हर छह महीने में ({{0%), 3 महीने और उसके बाद हर छह महीने में)। एफडीए ने 2021 में इनकोनिसिरन के उपयोग को मंजूरी दे दी। इसने उच्च एलडीएल वाले रोगियों को, जिनके पास सीवीडी का कोई इतिहास नहीं है, दवा के साथ इलाज करने की अनुमति देने के लिए दवा के संकेत का भी विस्तार किया। मिश्रित डिस्लिपिडेमिया और प्राथमिक हाइपरकोलेस्ट्रोलेमिया वाले रोगियों के इलाज के लिए इस दवा को 2020 में यूरोपीय संघ में मंजूरी दी गई थी।
एनएमपीए ने इस साल अगस्त में इनक्लिसिरन को भी मंजूरी दे दी थी। इनक्लिसिरन की खोज अलनीलम फार्मास्यूटिकल्स द्वारा की गई थी और इसे द मेडिसिन्स कंपनी (जिसने अलनीलम फार्मास्यूटिकल्स से लाइसेंस खरीदा था) के अधिग्रहण के बाद नोवार्टिस द्वारा विकसित किया गया था। development.Inclisiran को 1.5 मिलीलीटर पहले से भरी सीरिंज में बेचा जाता है जिसमें प्रति इंजेक्शन 284 मिलीग्राम दवा होती है और चीन में इसकी कीमत RMB 9,988 प्रति इंजेक्शन है।
PCSK9 अवरोधकों को चीन में भी उपयोग के लिए अनुमोदित किया गया है। एनएमपीए ने 2018 में एएससीवीडी के रोगियों में उपयोग के लिए पहले पीसीएसके9 अवरोधक, इवोलोकुमैब को मंजूरी दे दी। एएससीवीडी के रोगी स्ट्रोक, मायोकार्डियल रोधगलन और कोरोनरी धमनी पुनरोद्धार के जोखिम को कम करने के लिए दवा को स्टैटिन और अन्य लिपिड-कम करने वाली दवाओं के साथ जोड़ सकते हैं। एनएमपीए ने 2020 में एलिरोक्यूमैब को मंजूरी दे दी, और प्राथमिक हाइपरलिपिडेमिया और मिश्रित डिस्लिपिडेमिया वाले रोगियों के लिए इस साल अगस्त में टोल्यूसीज़ुमैब को मंजूरी दे दी।
भाग.03 वैधता और सुरक्षा विश्लेषण
यह दवा कई नैदानिक परीक्षणों में रोगियों में एलडीएल कोलेस्ट्रॉल के स्तर को कम करने में प्रभावी रही है। तीसरे चरण के क्लिनिकल परीक्षण ओरियन -9 में, विषमयुग्मजी पारिवारिक हाइपरकोलेस्ट्रोलेमिया वाले 482 रोगियों को या तो 300 मिलीग्राम इनक्लिसिरन या प्लेसिबो प्राप्त हुआ। मरीजों को 1, 90, 270 और 450वें दिन इनक्लिसिरन या प्लेसिबो के चमड़े के नीचे के इंजेक्शन दिए गए। 510वें दिन, इनक्लिसिरन प्राप्त करने वाले रोगियों में एलडीएल कोलेस्ट्रॉल का स्तर 39.7% कम हो गया। प्लेसबो प्राप्त करने वाले रोगियों में एलडीएल कोलेस्ट्रॉल का स्तर 8.2% बढ़ गया।
एक अन्य चरण III क्लिनिकल परीक्षण, ओरियन {{0}} में, एएससीवीडी वाले 1,561 रोगियों को यादृच्छिक रूप से 284 मिलीग्राम इनक्लिसिरन या प्लेसिबो प्राप्त करने के लिए सौंपा गया था। इन रोगियों में एलडीएल कोलेस्ट्रॉल का स्तर 70 मिलीग्राम/डीएल के बराबर या उससे अधिक था। इन्क्लिसिरन या प्लेसीबो की एक प्रारंभिक खुराक चमड़े के नीचे इंजेक्ट की गई, उसके बाद तीन महीने में एक और इंजेक्शन लगाया गया और उसके बाद साल में दो बार दिया गया। 510 दिन में, इनक्लिसिरन से उपचारित रोगियों में एलडीएल कोलेस्ट्रॉल का स्तर 51.3% कम हो गया और प्लेसबो प्राप्त करने वाले रोगियों में 1.0% बढ़ गया।
तीसरे चरण के क्लिनिकल परीक्षण ओरियन में, एएससीवीडी, पारिवारिक हाइपरकोलेस्ट्रोलेमिया और टाइप 2 मधुमेह वाले 1,617 रोगियों के साथ-साथ हृदय संबंधी घटनाओं के उच्च जोखिम से पीड़ित लोगों को यादृच्छिक रूप से 284 मिलीग्राम प्राप्त करने के लिए नियुक्त किया गया था। इन्क्लिसिरन या प्लेसिबो का। इन रोगियों में एलडीएल कोलेस्ट्रॉल का स्तर 100 मिलीग्राम/डीएल के बराबर या उससे अधिक था। दवा या प्लेसिबो प्रारंभिक खुराक के रूप में दी गई, दूसरी खुराक तीन महीने बाद और उसके बाद साल में दो बार दी गई। ओरियन के परीक्षण में, 510वें दिन, इनक्लिसिरन से उपचारित रोगियों में एलडीएल कोलेस्ट्रॉल का स्तर 45.8% कम हो गया और प्लेसबो प्राप्त करने वाले रोगियों में 4.0% बढ़ गया।
ओरियन -8 तीन चरण III परीक्षणों (ओरियन -11, ओरियन -10 और ओरियन -9) और एक चरण II परीक्षण (ओरियन {{5}) का एक ओपन-लेबल विस्तार था। }), जिसके परिणाम 2023 यूरोपियन सोसाइटी ऑफ कार्डियोलॉजी की वार्षिक बैठक (ईएससी 2023) में प्रस्तुत किए गए। इन नैदानिक परीक्षणों में, एएससीवीडी वाले या हृदय रोग के जोखिम वाले रोगियों को तीन साल तक साल में दो बार इनकोनिसिरन दिया गया। जब रोगियों पर तीन साल तक नज़र रखी गई, तो 78.4% रोगियों ने अपने एलडीएल-सी लक्ष्य को पूरा किया [7]। इन्क्लिसिरन ने एलडीएल-सी के स्तर को भी 49.4% कम कर दिया।
इनक्लिसिरन के कारण इंजेक्शन स्थल पर दर्द, दाने और एरिथेमा जैसी मामूली प्रतिकूल प्रतिक्रियाएं हुईं। चरण II नैदानिक परीक्षण ओरियन -1 के सुरक्षा विश्लेषण में, दवा ने प्लेटलेट काउंट, इंटरल्यूकिन 6 (आईएल -6), और ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर अल्फा (टीएनएफ) जैसे सूजन मार्करों के स्तर में कोई बदलाव नहीं किया। - ) [8]। दवा एंटी-ड्रग एंटीबॉडी (एडीए) को भी प्रेरित नहीं करती है। इनक्लिसिरन का उपयोग गुर्दे की कमी वाले रोगियों में सुरक्षित रूप से किया गया है [9]। ओरियन के चरण I अध्ययन में, इनक्लिसिरन ने सामान्य गुर्दे समारोह वाले रोगियों और गुर्दे की कमी वाले रोगियों में एलडीएल कोलेस्ट्रॉल के स्तर को कम कर दिया। सामान्य गुर्दे समारोह वाले रोगियों या गुर्दे की कमी वाले रोगियों में प्रशासन के 48 घंटे बाद प्लाज्मा में इसका पता नहीं चला।
भाग.04 लिपिड कम करने वाले बाज़ार पर तलवार
बिक्री PCSK9 अवरोधकों से आगे निकल सकती है?
नोवार्टिस ने 2019 में 9.7 बिलियन डॉलर में द मेडिसिन्स कंपनी का अधिग्रहण किया। कंपनी का मानना है कि यह दवा पारिवारिक हाइपरकोलेस्ट्रोलेमिया और एथेरोस्क्लोरोटिक हृदय रोग के उपचार को बदल सकती है। यह अनुमान लगाया गया है कि नोवार्टिस को संतुलन तोड़ने के लिए 2.2 बिलियन डॉलर की चरम बिक्री तक पहुंचना होगा। ग्लोबलडेटा का अनुमान है कि इनक्लिसिरन 2029 तक 2.9 बिलियन डॉलर से अधिक की बिक्री उत्पन्न करेगा। ]. स्वास्थ्य पेशेवरों द्वारा वर्ष में दो बार दवा का इंजेक्शन लगाया जाता है; PCSK9 अवरोधकों को हर दो से चार सप्ताह में रोगियों द्वारा स्वयं इंजेक्ट किया जाता है।
नोवार्टिस के पास हृदय संबंधी क्षेत्र में व्यापक अनुभव है, जिसने हृदय विफलता की प्रभावी दवा एंट्रेस्टो विकसित की है। संयुक्त राज्य अमेरिका में हृदय रोग विशेषज्ञ जो नोवार्टिस हृदय दवाओं का उपयोग कर रहे हैं, वे इस दवा का उपयोग करने के लिए अधिक इच्छुक होंगे। दवा की वार्षिक लागत $6,500 है, जो पीसीएसके9 अवरोधकों से अधिक है। जब अलीरोकुमैब और इवोलोकुमैब को पहली बार अमेरिका में विपणन किया गया था, तो उनकी वार्षिक लागत क्रमशः $14,600 और $14,100 थी। 2018 में, दोनों दवाओं की वार्षिक लागत $6,000 से भी कम हो गई।
इनक्लिसिरन का कोई दीर्घकालिक सुरक्षा रिकॉर्ड भी नहीं है। यह पीसीएसके9 अवरोधकों की तुलना में महत्वपूर्ण रूप से बेहतर हृदय संबंधी परिणाम नहीं दिखाता है। हृदय संबंधी परिणामों पर दवा के प्रभाव का मूल्यांकन करने के लिए ओरियन -4 अध्ययन वर्तमान में चल रहा है। इस अध्ययन के नतीजे संभवतः 2024 में प्रकाशित होंगे।
भाग.05 सारांश
निष्कर्षतः, हृदय रोग एक बड़ा स्वास्थ्य खतरा है जो बड़ी संख्या में चीनी वयस्कों को प्रभावित करता है। उच्च एलडीएल-सी स्तर वाले व्यक्तियों में स्ट्रोक और हृदय रोग का खतरा अधिक होता है। इनक्लिसिरन, एक नवीन, लंबे समय तक काम करने वाली दवा, पारिवारिक हाइपरकोलेस्ट्रोलेमिया और मिश्रित डिस्लिपिडेमिया वाले रोगियों में एलडीएल-सी के स्तर को कम करती है, और लंबे समय तक काम करने वाला फॉर्मूलेशन प्रभावी ढंग से सुधार कर सकता है रोगी की पहुंच और रोगियों के लिए अधिक सुविधाजनक उपचार विकल्प लाना।